基于数据挖掘的治疗肺纤维化用药规律分析

摘要：对治疗肺纤维化中药用药规律进行挖掘，为新型冠状病毒肺炎肺纤维化的中药防治提供参考。以“肺纤维化”为主题检索符合标准的文献，使用Excel、SPSSStatistics23.0软件进行关联规则分析。频数分析发现，在符合筛选标准的临床治疗文献中，单味中药黄芪（，45.82%）、甘草（，38.39%）和丹参（，31.58%）出现频率最高；在性味统计中，温（10次，50.00%）、平（6次，30.00%）最为常见；性味归经中脾（11次，25.58%）、肺（10次，23.26%）、甘（11次，36.67%）最多；关联规则分析中得到高频关联强度中药组合6组。本次数据分析所得高频、高关联中药组合功效以健脾益气、温补脾肺为主，可用于阻止新型冠状病毒肺炎初期患者向危重症期发展、预防恢复期病人因免疫力低下再次感染。

肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）是一种以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，患者常见临床表现为呼吸困难，若不能及时有效医治，则会引起呼吸衰竭而死亡[1]。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。在国家发布的第5、6版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》[2]诊断金标准中明确规定患者胸部影像学出现肺炎病理表现即肺纤维化—早期肺部呈现小斑片影、磨玻璃、浸润影，造成肺间质的改变，病情严重者出现肺实变，结合流行病学史、临床表现和实验室检查即可确诊。值得注意的是第五版诊疗方案在临床分型中定义轻型冠状病毒感染者为肺部未见病理影像学，普通型患者影像学显示肺炎表现，而出现氧饱和低、呼吸窘迫或呼吸衰竭、休克者，被分别定义为重症、危重症患者。由此可以看出从普通型感染患者到重症、危重症患者的发展，其重要指标—肺部病理和呼吸困难进展加重的表现即为肺纤维化病变的发展史，肺部纤维化不仅引起呼吸困难和肺功能指标的恶化，其还具有死亡率高、预后不良的特点，被称为类肿瘤疾病。因此新冠病人在核酸检测转阴、乃至痊愈后都会因肺部纤维化的存在而对自身健康造成终身的困扰。由此可以推断通过治疗肺部纤维化，是控制、延缓COVID-19发展的有效手段[3]。

虽然此前中国乃至世界并未有治疗COVID-19的经验，但有大量运用中医药知识治疗肺纤维化疾病的医案。本文通过利用信息收集分析技术SPSSClementine12.0、SPSSStatistics19.0对运用中医药理论思维指导下治疗肺纤维化的临床案例进行高频药物和高关联药对分析可以得出，以性温味甘归脾肺经的补气类中药为主，为临床治疗新冠肺炎的肺纤维化的中医药治疗方案选择提供精确、有效的数据参考。

1资料与方法

1.1数据来源

在中国知识资源总库（CNKI）“检索栏”中以“肺纤维化”为关键词进行搜索（通过与其他数据库进行比对，CNKI数据库与其存在大量重复，且CNKI较之其他数据库样本量更大），选取中医参与治疗的案例。时间范围选取年01月—年02月间已公开发表且可浏览内容的文献，共检索到篇。

1.2纳入标准

（1）选取文献均来自临床病例；（2）病例中明确诊断为“肺纤维化”；（3）有具体中药组成的中药组方、中成药或中医特色治疗；（3）文献明确表明临床治疗效果良好；（4）有详细的中医药治疗方案；（5）选取因呼吸道疾病导致的肺纤维化临床病例。

1.3排除标准

（1）非临床实验数据的文献；（2）中医为辅的临床治疗；（3）患者就医时患有影响肺纤维化治疗效果的它病；（4）因化学、物理损伤如吸入化学气体等导致肺纤维化疾病的临床病例。

1.4数据处理

将篇已发表文献根据纳入、排除标准进行筛选，临床用药类型大致分为：古方、自拟方剂、中成药，共个。为筛选得到全国范围内临床治疗肺纤维化病变的用药规律：（1）对于来自不同临床文献但药物组成虽然一致的临床组方，也均录入数据库。（2）不同中成药形态但中药组成相同，算作同一种。（4）将方中中药名称、性味、归经分类根据《中国药典》年版[4]和人卫版“十三五”规划教材《中药学》进行统一规范后录入数据库[5]。

1.5统计方法

对符合标准的全部中药进行归纳排序，使用Excel、SPSSClementine12.0、SPSSStatistics19.0进行统计学处理。

2结果

2.1单味中药使用情况

将符合纳入标准的个中药组方全部录入，共得到味中药，累计出现频率为次，频数≥33的共有20味，累计频次次，占总频率的52.74%。在个中药组方中占比较高的分别是黄芪（次，45.82%）、甘草（次，38.39%）和丹参（次，31.58%），结果见表1。

2.2高频中药性味统计

参照《中国药典》年版和人卫版“十三五”规划教材《中药学》对于中药材的记录，将20味使用频数≥33中药的性味归经进行规范统计和分类。高频中药的药性涉及温（10次，50.00%）、平（6次，30.00%）、寒（4次，20.00%），无性凉、性热药物；药味涉及甘（11次，36.67%）、苦（10次，33.33%）、辛（7次，23.33%），咸（1次，3.33%）、酸（1次，3.33%）见图1。

2.3高频中药归经特点

依据《中国药典》年版记载进行校对，将使用频数≥33的高频中药进行归经统计，累计频率55次。高频中药涉及脾（11次，25.58%）、肺（10次，23.26%）、心（8次，18.60%）、肝（7次，16.28%）、大肠（2次，4.65%）、心包（2次，4.65%）、肾（2次，4.65%）、无药物归小肠经，见图2。

2.4高频中药功效特点

根据人卫版“十三五”规划教材《中药学》对于频数≥33次的中药材功效进行分类统计，共有8类：使用最多的为活血药和补虚药，如图3所示。

2.5高频中药关联规则分析[6-8]

使用SPSSClementine12.0统计软件对高频中药（使用频数≥33）进行关联规则分析，使用Apriori建模进一步挖掘不同中药之间的配伍关系，设置支持度为35%，置信度为50%，最大前项数为5，提升≥1等条件挖掘出常用方剂中的潜在药物组合，共计得到核心药物组合6组。全部药物组合的提升度都大于1，说明这些药物组合在统计学上均有意义。6组核心药物组合的统计结果见表2，高频药物（使用频数≥33）关联“网络化展示”见图4。

2.6中药治疗肺纤维化的病案数量

通过对年1月至年2月所有发表在CNKI的临床文章，以5年为一阶段进行统计。年—年30篇，占比9.46%；—年62篇，占比19.56%；年—年篇占比35.96%；年—年初篇，占比35.02%。总体上中医药治疗肺纤维化的频次呈明显增多。

2.7中医药治疗的方式

在篇临床文献中，按照中医药治疗的具体疗法、剂型、时长、频率、是否为中西医联合治疗进行归类，若文章对以上记录出现缺失则删去，符合要求的共篇（表3）。煎剂篇，占比82.99%；静脉滴注法占比29篇，占比9.86%；丸剂9篇，占比0.68%；颗粒剂2篇，占比0.68%；膏剂4篇，占比1.36%；外治法2篇，占比0.68%%；胶囊剂2篇，占比0.68%；口服液1篇，占比0.34%；片剂1篇，占比0.34%。

在对以上的饮用频率、应用方法进行进行分类统计，胶囊剂、丸剂、口服液服用频率均为3次/天；膏剂饮用频率均为2次/天；片剂服用频率为1次/天；中药静脉滴注中1次/天的频率在29篇文章中占比79.31%，且为间接性治疗（14天静滴后暂停7天后再开始）；2篇颗粒剂中2次/天和3次/天各占一次。外治法中艾灸穴位其频率为1次/天、穴位埋线为1次/月；煎剂中以2次/天的频率最多，占比83.27%；其次是3次/天、占比6.84%；1次/天占比2.28%。

3讨论

3.1中西医临床病症

据目前已发表的COVID-19临床文献显示，新冠肺炎患病者随病情发展会出现肺部纤维化病理改变[9-11]，从而导致呼吸窘迫甚至衰竭[12]，加速病患死亡。将SARS病毒和此次新冠病毒SARS-CoV-2进行比较，从传染方式看此两种病毒均可以通过呼吸道飞沫以及与患者密切接触等方式进行传播[13]。其传染机制均为通过细胞膜表面ACE2受体，与S蛋白和宿主受体相结合继而发病。此两种病毒全基因组水平为79%的相似度，在7个保守域氨基酸有94.5%的相似度[14]但新冠病毒中S蛋白结合ACE2受体更为紧密，从发病起源来说与人体有更密切的关系[15]。《柳叶刀》杂志医院新冠病人临床表现分析显示，咳嗽和呼吸急促者各占82%和31%[16]，且发病初期多伴有纳差、便溏的脾虚症状[11]。疫情爆发地武汉，市内湖泊纵横[17-18]、气候潮湿，且出现暖冬迹象，《温病条辨?上焦》中指出:“冬温者，冬应寒而反温，阳不潜藏，民病温也”[19]，临近年关出现寒潮降雨、气候异常，削弱了机体免疫[20]。加上人为导致的病原微生物扩散感染，使得初期型新型冠状肺炎的病人多为寒湿郁肺[21]。中医古籍中虽无治疗肺纤维化的记载，但此类疾病可归于“肺痿”或“肺痹”，《金匮要略方论本义》讲“肺叶如草木之花叶…有冷之痿，如霜杀之则干矣”。此外，肺为娇脏，易感受外邪，在《内经》中“肺痹”的病因病机外邪如风寒湿邪气，客于肺引发痰浊、淤血停滞于内，日久则肺气痹阻。

3.2高频药物分析

在中药组方的高频单味中药分析中，黄芪、甘草、丹参、川芎、当归、桃仁为应用频率的前6位，此结果与软件SPSSStatistics23.0所分析的中药组方中高强度关联（黄芪-当归、甘草-黄芪、川芎-甘草、甘草-丹参、黄芪-当归-甘草）的排名结果相符。而在北京、武汉、河南等13个省市公布的抗新冠病毒中药组方中，均包含黄芪[22]。黄芪本身具有补气健脾、益卫固表之功，同归脾、肺两经，治疗卫气不固的中药组方常含有此药。在现代药理研究中，黄芪的多糖、甲苷等成分具有调节呼吸系统的作用，其黄芪总黄酮成分可提高巨噬细胞吞噬功能，产生非特异抗感染作用。甘草的甲醇提取物可抗氧化，其成分查尔酮A可减少NO对肺组织的伤害，其中成药复方甘草酸苷已明确应用于临床中治疗肺纤维化[23]。丹参酮ⅡA具有抗炎作用，其多糖提取物对于机体免疫免疫力有提高作用[24-25]。丹参川芎嗪注射液已在临床用于治疗其他肺系疾病所引起的肺纤维化[26]而药理研究表明复方当归注射液能够明显抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞的异常增殖，从而治疗肺纤维化[27]。

3.3药物应用可行性分析

结合高频中药的性味归经和功效分类统计分析，揭示了治疗肺纤维化的中药核心组成并非我们传统认为的归肺经的止咳平喘类中药，而是以补益脾气、活血温肺经为治则[28]。其主要原理为脾母为土、肺子为金，土生金、子病及母，被新冠状病毒病毒感染出现肺纤维化的病人，由于传染性强、病情发展迅速、肺部功能严重受损，使得病人在很短的时间内出现昏迷、休克、水米不进，导致身体极度虚弱。肺为主气之枢，脾为生气之源，此时若头痛医头、脚痛医脚，运用大量补肺药会出现虚不受补的现象，按照《难经》中“虚则补其母，实则泻其子”的治疗理论[29]。采用补气健脾的温补中药，“脾乃柔脏，非刚不能苏阳”，不仅可强健肺气，还可升阳举陷、运化湿邪。脾乃后天之本，《金匮要略》曰“四季脾旺不受邪”，此乃“正气存内，邪不可干”[30]，而根据大量现代研究显示脾虚与人体免疫力低下呈正相关[31-32]，而临床观察显示并不是所有与病毒携带者接触后的人都被感染，其根本原因是自身免疫力的问题。核心药物黄芪、甘草、丹参、川芎、当归，多归脾肺，多为温补之药，对于寒湿郁肺的初期新冠病人，可补气宣肺、升阳健脾，防止其向中期、重症期发展；而对于肺脾两虚型，处于身体恢复期的人更是一味健脾益肺的良药，助益身体机能恢复和提高免疫力，防止再次感染[33-34]。在中医药治疗方式的统计中可以看出，主要以中药煎剂治疗肺纤维化，除此以外中药丸剂、颗粒剂由于发展年限较短应用较少，但此次疫情严重，应用丸剂和颗粒剂能一定程度减轻医务人员的工作量。而中药雾化和穴位埋线更是为治疗新冠肺炎肺纤维化提供了新的思路。

根据核心的高频中药组成，结合文中对于中药应用的方法、频率、和疗程分析，可对于目前医疗空白处提供一定的数据支撑和理论指导。即对新冠状病毒感染病人进行更切实有效的治疗，对于新冠状病毒感染患者起到提高机体免疫，防止病情进一步恶化和恢复后二次感染的作用。

参考文献（略）来源：马林纳，王瑞，苗明三.基于数据挖掘的治疗肺纤维化用药规律分析析[J].中草药,,51:CNKI首发.　　　　　　　　　　　　　　　　







































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